Homocystein: En metabolsk markør i et helhetlig perspektiv

Proteinrike matvarer som kjøtt, egg, melk og fisk inneholder den essensielle aminosyren metionin. I kroppen inngår metionin i en viktig metabolsk syklus. Homocystein er et mellomprodukt som dannes naturlig i denne syklusen, og er derfor ikke bare et «giftstoff». Det viktige er om kroppen klarer å omsette det på en hensiktsmessig måte etter at det er dannet.

Hvordan dannes homocystein?

Metionin omdannes først til SAM, eller S-adenosylmetionin. SAM kan forstås som en «transportør av metylgrupper». Det leverer metylgrupper til reaksjoner som involverer DNA, proteiner, lipider og mange andre molekyler. [1]

Etter at SAM har avgitt en metylgruppe, blir det til SAH, eller S-adenosylhomocystein. SAH omsettes deretter videre til homocystein.

Metionin → SAM → SAH → Homocystein

Dette er en normal prosess som foregår hver dag. Spørsmålet er ikke om homocystein dannes, men om dannelsen overstiger kroppens kapasitet til å omsette det.

Hvordan håndterer kroppen homocystein?

Homocystein har to hovedveier videre i stoffskiftet.

1. Remetylering: tilbake til metionin

Kroppen kan tilføre homocystein en ny metylgruppe, slik at det blir til metionin og kan inngå i en ny runde av syklusen. Denne resirkuleringen har to hovedsystemer.

Det første er avhengig av folat og vitamin B12. Folat omdannes gjennom flere trinn til 5-metyltetrahydrofolat, som leverer metylgruppen. Vitamin B12 deltar i den siste overføringen. Vitamin B2 bidrar også: FAD, som dannes fra B2, er en viktig kofaktor for enzymet MTHFR.

Folat gir kilden til metylgruppen, B2 støtter MTHFR-funksjonen, og B12 deltar i overføringen av metylgruppen.

Det andre systemet foregår hovedsakelig i leveren og nyrene og bruker betain. Gjennom enzymet BHMT avgir betain en metylgruppe til homocystein, slik at det kan omdannes til metionin. Betain kommer dels fra maten og kan også dannes fra kolin. [1]

Kolin, betain og omsetningen av homocystein er derfor direkte forbundet.

2. Transsulfurering: dannelse av cystein

Noe homocystein går inn i transsulfureringsveien i stedet for å resirkuleres til metionin. Med relevante enzymer og PLP, den aktive formen av vitamin B6, skjer følgende omdanning: [1]

Homocystein → Cystationin → Cystein

Cystein kan deretter inngå i dannelsen av glutation. Glutation er en viktig antioksidant inne i cellene og bidrar til å opprettholde redoksbalansen og beskytte cellene.

Homocystein er altså ikke bare et avfallsprodukt. Det befinner seg i et viktig knutepunkt mellom metioninsyklusen, metylering, transsulfurering og glutationmetabolismen.

Hvorfor bør forhøyede verdier vurderes?

Mange observasjonsstudier har funnet en sammenheng mellom høyere homocystein og økt risiko for hjerte- og karsykdom og hjerneslag. Mulige mekanismer omfatter:

Økt oksidativt stress: vedvarende forhøyet homocystein kan fremme dannelsen av reaktive oksygenforbindelser og påvirke funksjonen til blodårenes endotelceller.

Redusert tilgjengelighet av nitrogenmonoksid: nitrogenmonoksid fungerer som et signal som får blodårene til å slappe av. Redusert tilgjengelighet kan svekke utvidelsen av blodårene og endotelfunksjonen.

Påvirkning av betennelse, blodårer og koagulasjon: høyere verdier kan også være forbundet med oksidasjon av lipoproteiner, endringer i glatt muskulatur i blodårene, betennelsesreaksjoner og endret balanse mellom koagulasjon og antikoagulasjon.

En metaanalyse publisert i BMJ i 2002 fant at 5 µmol/L høyere homocystein i prospektive studier var forbundet med en oddsratio på 1,32 for iskemisk hjertesykdom og 1,59 for hjerneslag. Dette er relative oddsestimater, ikke absolutte økninger i den enkeltes sannsynlighet for sykdom. [2]

En sammenheng med sykdomsrisiko betyr ikke at det å senke tallet alene nødvendigvis forebygger hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Senere randomiserte studier har vist at folat, B12 og B6 kan senke homocystein, men har ikke entydig vist redusert forekomst av hjerteinfarkt eller dødsfall. En Cochrane-oversikt fant en liten reduksjon i hjerneslag i enkelte sammenligninger. Dette dokumenterer ikke en generell gevinst for alle. [3]

Homocystein er en relevant metabolsk markør og risikomarkør, men bør ikke tolkes isolert fra personens samlede situasjon.

Kognitiv funksjon og svangerskap

Observasjonsstudier har knyttet høyere homocystein til kognitiv svekkelse. En langtidsstudie av personer i alderen 65–79 år uten demens ved studiestart fant sammenhenger mellom høyere homocystein og senere svakere generell kognisjon, hukommelse, eksekutive funksjoner og språkprestasjoner. [4]

Å senke homocystein betyr likevel ikke nødvendigvis at en allerede oppstått kognitiv svekkelse blir bedre.

Høyere homocystein hos mor er også forbundet med preeklampsi, for tidlig fødsel, fostertap, lav fødselsvekt og barn som er små for svangerskapsalderen. Funnene tyder på mulig verdi som risikomarkør, men dokumenterer ikke i seg selv en direkte årsakssammenheng. [5]

Hva regnes som høyt?

Mange laboratorier bruker et omtrentlig referanseområde for totalt homocystein hos voksne på 5–15 µmol/L. En grov inndeling er: [6]

15–30 µmol/L: lett forhøyet.
30–100 µmol/L: moderat forhøyet.
Over 100 µmol/L: betydelig forhøyet.

Betegnelser og grenser varierer; bruk referanseområdet til laboratoriet som analyserte prøven. Noen studier og ernæringsvurderinger bruker rundt 10 µmol/L som en strengere grense, og noen omtaler verdier under 10 som relativt gunstige.

Under 10 µmol/L er ikke et universelt vedtatt «optimalt» mål i alle medisinske retningslinjer.

Tolkningen må ta hensyn til alder, ernæringsstatus, nyre- og skjoldbruskkjertelfunksjon, legemidler og generell helse. Betydelig forhøyede verdier krever medisinsk vurdering, ikke egenbehandling.

Hvorfor kan homocystein stige?

Forhøyet homocystein har ofte flere medvirkende faktorer.

Lav folatstatus: folat er en viktig kilde til metylgrupper ved remetylering. For lite folat kan redusere effektiviteten i omdanningen tilbake til metionin.

Lav vitamin B12-status: B12 deltar direkte i overføringen av metylgrupper, og mangel er en viktig årsak til forhøyet homocystein.

Lav vitamin B2-status: FAD fra B2 er en kofaktor for MTHFR. Utilstrekkelig B2-status kan påvirke folatmetabolismen og remetyleringen.

Lav vitamin B6-status: B6 støtter transsulfureringen. Mangel kan svekke omsetningen videre mot cystein.

Folat, B12, B2 og B6 bidrar dermed på forskjellige trinn i prosessen.

Hva betyr MTHFR?

MTHFR er et enzym i folatmetabolismen. Det omdanner 5,10-metylentetrahydrofolat til 5-metyltetrahydrofolat, en viktig kilde til metylgrupper når homocystein omdannes tilbake til metionin.

En vanlig genetisk variant kalles C677T. Genotypene beskrives vanligvis slik:

CC: relativt normal enzymaktivitet.
CT: noe redusert aktivitet.
TT: en mer uttalt reduksjon i aktivitet.

Forekomsten av TT-genotypen varierer betydelig mellom befolkningsgrupper. C677T er en vanlig genvariant, ikke en sjelden «genfeil». [7]

Personer med TT-genotypen kan være mer utsatt for forhøyet homocystein når folatstatusen er lav.

En MTHFR-variant betyr ikke at homocystein nødvendigvis er forhøyet, eller at man automatisk trenger «metyleringstilskudd». [7]

Vurderingen bør bygge på faktiske prøveresultater og det samlede kliniske bildet.

Andre faktorer som bør vurderes

Nyrefunksjon: homocystein henger nært sammen med nyrefunksjonen og stiger ofte når nyrefunksjonen faller. Forhøyede verdier er vanlige ved kronisk nyresykdom; ernæring er ikke den eneste mulige forklaringen.

Skjoldbruskkjertelfunksjon: verdiene er ofte høyere ved klinisk hypotyreose og kan falle hos enkelte etter behandling med skjoldbruskkjertelhormon.

Levevaner: røyking, høyt alkoholforbruk, ensidig kosthold og langvarig lavt inntak av grønnsaker eller andre matvarer rike på B-vitaminer kan påvirke omsetningen.

Legemidler: metformin kan senke vitamin B12-nivået. Langvarig syrehemmende behandling, blant annet med protonpumpehemmere, kan redusere opptaket av B12 bundet til mat. Dersom mangel utvikles, kan homocysteinmetabolismen påvirkes. Ikke avslutt eller endre foreskrevne legemidler uten å rådføre deg med forskriveren. [8]

Et sammenhengende ernæringsnettverk

Fra et ernæringsperspektiv handler homocystein ikke bare om folat. Systemet involverer folat, vitamin B2, B12 og B6, kolin og betain.

Disse næringsstoffene støtter tilførsel og overføring av metylgrupper, MTHFR-funksjonen, transsulfureringen og en alternativ remetyleringsvei. De utgjør et sammenhengende metabolsk nettverk og arbeider ikke isolert.

Fra én markør til hele mennesket

Ved forhøyet homocystein er det nyttig å unngå to ytterpunkter: å ta bare folat fordi tallet er høyt, eller å forklare alle problemer med en MTHFR-variant.

Det mer nyttige spørsmålet er: Hvorfor er homocystein forhøyet hos akkurat denne personen?

Vurder om folat og B-vitaminer er tilstrekkelige, om inntaket av kolin og betain er hensiktsmessig, og om genetiske faktorer, nyre- eller skjoldbruskkjertelfunksjon, langvarig legemiddelbruk, kosthold, røyking eller alkohol kan spille en rolle.

Dette er det vi mener med et helhetlig perspektiv. Kroppen er ikke en samling uavhengige laboratorieverdier. Den er et sammenhengende system, og en endring i én markør kan være et signal om at den underliggende årsaken bør undersøkes.

Neste steg er individuelt tilpasset helseoppfølging. Medisin og ernæringsvitenskap beskriver generelle mønstre, men det finnes ingen fast plan som passer for alle.

Én person kan trenge kostholdsendringer; en annen kan ha behov for å korrigere en påvist B12- eller folatmangel. Hos andre kan vurdering av skjoldbruskkjertelen eller nyrene være viktigst, eller en gjennomgang av legemidler og levevaner sammen med behandleren.

Den samme markøren kan ha ulike årsaker. Det samme problemet krever ikke alltid den samme løsningen.

Å forstå én markør i lys av hele mennesket, og deretter velge en passende individuell plan, er hensikten med en helhetlig og individuelt tilpasset tilnærming.